Il palazzo alle Botteghe Oscure venne edificato nel Cinquecento per volontà di Alessandro Mattei dall’architetto Nanni di Baccio Bigio nell’Insula Mattei del rione Sant’Angelo.
Per decorarlo i Mattei chiamarono grandi artisti come Taddeo e Federico Zuccari autori delle Storie di Alessandro Magno, mentre al solo Federico spetta La calunnia. Nel piano nobile Cristoforo Roncalli dipinse la Cappella e, insieme con Paul Bril, il Salone, in cui il rapporto fra i grandi paesaggi e le figure dà luogo ad una soluzione molto rara nella decorazione a fresco dei palazzi gentilizi.
Ceduto dai Mattei a più proprietari, nel 1776 il Palazzo venne acquistato per la somma di 39.500 scudi da Francesco Caetani, che ne promosse il rinnovamento, assegnando un ruolo da protagonista al pittore Antonio Cavallucci, autore di gran parte della brillante decorazione settecentesca.
Di grande pregio sia la collezione di dipinti mobili, sia l’importante arredo. Fra i primi, di particolare interesse i tre ritratti di Onorato VI, per i quali il giovane intellettuale Caetani riuscì ad impegnare i maggiori artisti del tempo: Pompeo Batoni, Raffaello Mengs e Angelica Kauffmann.
